骨折风险降低的好处VITALE研究的结果

 新浦京科技     |      2020-05-08

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随着器官移植技术水平的不断提高,移植肾1年存活率已超过90%,5年存活率超过70%。移植肾短期存活率提高的同时,移植肾长期存活及肾移植受者的并发症预防及生活质量受到越来越多的关注。肾移植受者常出现维生素D缺乏,这不仅严重影响受者的生活质量,还与其移植肾存活率下降及受者死亡率升高密切相关。本文将就肾移植受者维生素D缺乏及治疗做一综述,以加强对相关疾病的认识,提高对受者的管理水平。移植专家APP新上线问答功能,有移植相关问题可以提问啦。

领导VITALE研究员Marie Courbebaisse博士(法国巴黎)评论说:我们的研究表明,目前推荐的维生素D剂量不足以保护患者免于肾移植后骨折的风险。这对当前国际KDIGO指南中的建议提出了挑战,建议使用低剂量的胆钙化醇,类似于一般人群推荐的那些。

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由于多种因素的共同作用,肾移植受者的骨折风险增加。由于肾脏衰竭,他们不再能够维持正常水平的甲状旁腺激素,维生素D和血液中的钙和磷酸盐水平,这对骨骼健康很重要。因此,患者在移植时可能患有肾脏疾病

一、肾移植受者维生素D缺乏的流行病学

  • 被称为慢性肾脏疾病 - 矿物质骨病(CKD-MBD);或者如果移植的肾脏具有次优功能,它们可能会发展。一些用于预防器官排斥的免疫抑制药物也对骨骼健康产生不利影响。根据一般人群的指南,目前的指南建议纠正维生素D缺乏症或不足以帮助改善骨骼健康[2]。然而,

目前,还没有针对肾移植受者维生素D水平界定的诊断标准,多数文献参考慢性肾病患者的标准,即维生素D不足[40 μmol/L≤25-D3<75 μmol/L或16 μg/L≤25-D3<30 μg/L],维生素D缺乏[12 μmol/L≤25-D3<39 μmol/L或5 μg/L≤25-D3<15 μg/L],维生素D严重缺乏[25-D3< 12 μmol/L或25-D3<5 μg/L。亦有部分文献以血清25-D3<50 μmol/L为标准定义维生素D缺乏。

维生素D?(胆钙化醇)是维生素D的一种形式,它是由身体通过暴露在直射阳光下自然产生的。VITALE研究的目的是比较移植。一项前瞻性,多中心,双盲,对照试验,VITALE每两周随机分配536名肾移植受者(平均年龄50.8岁,335名男性)至100,000 IU(高剂量)或12,000 IU(低剂量)胆钙化醇两个月,然后每月22个月。在该研究中,低剂量对应于最低建议摄入量400 UI /天。

有关文献中对肾移植术后受者维生素D不足或缺乏的发病率报道不同,维生素D不足的发病率介于46.9%~75%,维生素D缺乏的发病率介于14%~85%。可能与研究对象、所处地域、诊断标准、检测时间及方法不同有关。有文献表明,男性受者维生素D不足及维生素D缺乏比例高于同年龄段女性受者。对于移植后受者血清维生素D水平的变化报道不同,多数文献认为受者血清维生素D水平较移植前有所改善。

24个月后,高剂量组维生素D水平显着高于低剂量组:43.1(12.8)ng / mL与25.1(7.4)ng / mL相比,20.2(8.1)与19.2(7.0)相比纳入研究时的ng / mL(p 0.0001)。高剂量组的骨折发生率显着降低(1%对低剂量组为4%; p = 0.02)。然而,两组之间在糖尿病,主要心脏事件(例如心脏病发作),新发癌症或死亡风险方面没有差异。高剂量治疗耐受性良好,血管钙化风险增加或血钙水平和磷酸盐异常升高(分别为高钙血症和高磷血症)。

二、肾移植受者维生素D缺乏的影响因素

ERA-EDTA主席Carmine Zoccali教授总结道:VITALE研究对于肾脏病学家及其患者非常重要,因为它表明高剂量维生素D是降低肾移植术后骨折率的有效方法,风险非常低任何副作用。更广泛地说,我们再次看到,在随机对照试验中测试补充剂时,观察性研究中观察到的维生素D的其他益处没有反映出来。

肾移植受者由于特殊的移植状态,常常导致维生素D代谢过程出现问题。为避免皮肤肿瘤的发生常常缺少阳光照射,维生素D合成原料不足,导致内源性维生素D生成减少。移植术后长期的钙调磷酸酶抑制剂类药物应用亦会导致维生素D代谢障碍,Filipov等的一项纳入289例肾移植受者的研究表明,应用CNI类免疫抑制方案的受者较相同条件应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂患者的血清维生素D水平低,其原因可能与CNI类药物可以影响维生素D代谢过程中肝脏分泌的25羟化酶有关。随着肾移植术后时间的延长,移植肾功能稳定的受者维生素D水平异常比例逐渐下降,这与受者随着术后时间延长营养状态逐渐改善有关。

其他非移植相关的因素也会影响肾移植受者维生素D代谢情况。相较于女性受者,男性受者更容易出现维生素D水平下降,高龄亦是维生素D水平下降的危险因子。若干文献报道,相较于其他种族,白种人维生素D水平异常比例较低,而黑种人维生素D水平异常比例较高,这与皮肤色素细胞含量密切相关。体质量指数与维生素D水平呈负相关,与肥胖患者的脂肪隔离作用有关。

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三、维生素D的作用及维生素D缺乏的危害

1.维生素D与免疫系统:

许多文献表明,维生素D及其类似物可以调节免疫细胞的增殖、分化及反应。Redaelli等发现,单独应用维生素D可以延长移植肾存活时间并保持大鼠移植肾功能,联合环孢素A治疗可以使以上效果更加显著,其机制与抑制白细胞介素2及IL-12表达,上调IL-4及IL-10表达有关。维生素D在延长移植物存活时间方面的作用亦在大鼠肝移植模型上得到证实。Eleftheriadis等发现,维生素D类似物帕立骨化醇,在体外可以下调人外周血单核细胞肿瘤坏死因子及IL-8表达。Tanaci等[在一项纳入92例肾移植受者的回顾性队列研究中发现,应用维生素D组的受者排斥反应发生率下降,但本研究并未发现该组受者在移植肾存活率方面的优势。Ozdemir等发现,补充维生素D是移植物长期存活的有利因素,其原因与下调移植肾的HLA-DR表达、抑制巨噬细胞浸润有关。

大量临床研究发现,维生素D缺乏影响移植物及受者预后。Bienaimé等进行的一项634例前瞻性队列研究发现,肾移植术后3个月,低水平维生素D是移植肾间质纤维化的独立危险因素,并且与受者术后1年肾小球滤过率下降相关。其机制可能与维生素D减轻移植肾间质及肾小管内巨噬细胞浸润、抑制HLA-DR表达有关。Obi等纳入264例肾移植受者的前瞻性队列研究亦发现,维生素D缺乏可以预测10年内移植肾功能下降和应用皮质激素冲击治疗概率,而维生素D缺乏患者的补充维生素D可以使GFR下降速度每年减低1.0 ml·min-1·1.73 m-2,延长平均移植肾存活时间2.5年。Keyzer等对纳入的435例稳定期肾移植受者进行纵向观察发现,低水平维生素D是肾移植受者全因死亡的危险因素,并且和GFR下降相关。